Caractérisation des récepteurs de type NK-1 et NK-3 des neurokinines

Abstract

Les effets des neurokinines sont médiés via trois récepteurs: NK-1, NK-2 et NK-3. Les neurokinines agissant préférentiellement sur ces récepteurs sont la substance P (SP), la neurokinine A (NKA) et la neurokinine B (NKB), respectivement. Les récepteurs des neurokinines sont largement distribués, tant au niveau central que périphérique. Les récepteurs sont impliqués dans divers processus physiologiques tels la perception de la douleur, la régulation de la motricité, etc. Dû à la faible sélectivité des neurokinines pour leur récepteur préférentiel et à la présence de plus d'un type de récepteurs dans un même tissu, la caractérisation des récepteurs des neurokinines fut difficile. Le développement d'agonistes sélectifs ([Sar9, Met(0)211]SP se liant au récepteur NK-1, [B – Ala8]NKA (4-10) se liant au récepteur NK-2 et senktide se liant au récepteur NK-3) a permis de simplifier la tâche. Il y a quelques antagonistes qui ont récemment été développés pour les récepteurs NK-1 (CP 96,345, RP 67, 580) et pour les récepteurs NK-2 (SR 48, 968, R-396). Du côté des récepteurs NK-3, les recherches n'ont pas été aussi fructueuses. Les antagonistes ([Trp7, B –Ala8] NKA (4-10) et [Phe7, B – Ala8] NKA (4-10)) actuellement disponibles possèdent une affinité relativement élevée, mais une faible sélectivité (ces composés ont aussi des propriétés d'agonistes des récepteurs NK-1). Cette étude porte, en première partie, sur la caractérisation des récepteurs NK-1 du cerveau de quatre espèces différentes (souris, rat, cobaye et lapin). Chez le cobaye et le lapin, le CP 96, 345 a inhibé la liaison spécifique de la [3H] [Sar9, Met(0)211] SP avec plus de puissance que chez la souris et le rat. À l'opposé, chez la souris et le rat, le RP 67, 580 a inhibé la liaison de la [3H] [Sar9, Met(0)211] SP avec plus de puissance que chez le cobaye et le lapin. Ainsi il existerait deux sous-types de récepteurs NK-1, soit NK-1 A (plus sensible au CP 96,345) et NK-1 B (plus sensible au RP 67,580). La deuxième partie de cette étude porte sur la caractérisation des récepteurs NK-3 dans le cerveau de rat et de cobaye. Nous avons démontré que les antagonistes du récepteur NK-3 ([Trp7, B – Ala8] NKA (4-10) et [Phe7, B – Ala8] NKA (4-10)), étaient peu efficaces à inhiber la liaison du [3H senktide. Cependant le SR 48,968, nous a permis de mettre en évidence l'existence de différents sous types de récepteurs NK-3. Le SR 48,968 s'est montré très puissant sur le cerveau de cobaye, alors que sur le cerveau de rat il a eu très peu d'effets. Les récepteurs NK-3 présents dans le cerveau de cobaye diffèrent donc de ceux retrouvés dans le cerveau de rat. Des études d'inhibition de liaison ont été effectuées avec différents composés n'appartenant pas à la famille des neurokinines (la bradykinine, l'angiotensine et leurs antagonistes). A notre surprise, les antagonistes sélectifs des récepteurs AT1 de l'angiotensine II (DuP 753, L- 158,809 et EXP 3174) ont réussi à inhiber la liaison du traceur aux récepteurs NK-3. Ces antagonistes interagissent de façon non-sélective avec les récepteurs NK-3. Ces agents étant reconnus comme des inhibiteurs sélectifs du récepteur AT1 , des précautions particulières devront être prises lors de l'interprétation des effets observés suite à l'administration de fortes doses de ces composés. Certains des effets pourraient découler d'une interaction de ces agents avec les récepteurs NK-3.