Activité biologique et métabolisme du peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP)

Abstract

Le CGRP est un peptide naturel de 37 résidus d'acides aminés, muni d'un pont disulfure entre les résidus cystéines situés aux positions 2 et 7. Il est abondamment distribué tant au niveau du système nerveux central que périphérique où il est retrouvé dans les fibres nerveuses sensitives. Plusieurs actions biologiques lui ont été attribuées mais les pré-requis structuraux de la molécule nécessaires à l’activation de ses récepteurs ne sont pas encore bien définis. Il a récemment été proposé que les récepteurs du CGRP seraient hétérogènes et qu'il existerait au moins deux sous-types de récepteurs du CGRP (CGRP1 et CGRP2); le CGRP1 étant particulièrement sensible à l'activité antagoniste du hCGRP?(8-37). La première partie de notre étude avait donc pour but de comparer l'activité biologique des homologues, de divers analogues et fragments de synthèse de la molécule de CGRP dans des essais in vitro (iléon de cobaye, aorte et côlon de souris) et sur une préparation in vivo (mesure de la pression artérielle chez le rat). De façon globale, nos travaux ont montré que les homologues du CGRP exercent une activité biologique (relaxation et hypotension) similaire sur les préparations utilisées, que des analogues du CGRP dénudés de la portion centrale, de même qu'une série de fragments N- et C-terminaux de la molécule, sont inactifs sur ces préparations. Ces résultats indiquent que l'intégrité de la molécule est importante pour l'activité biologique du peptide. Nous avons également montré que l'effet relaxant du CGRP sur l'iléon de cobaye et l'effet hypotenseur du peptide sur le système cardio-vasculaire du rat sont sensibles à l'activité antagoniste du hCGRP?(8-37) et que cette activité repose sur la présence des résidus 8 et 9. L'activité biologique du CGRP sur ces deux préparations serait donc médiée via des récepteurs de sous-type CGRP1. La deuxième partie de notre étude avait pour but d'obtenir plus d'informations sur le métabolisme in vitro du CGRP car les données de la littérature suggéraient que le CGRP n'était pas hydrolysé par des enzymes circulantes et que le peptide n'était que très peu hydrolysé par les principaux organes d'excrétion de l'organisme. Nos travaux ont montré que l'activité biologique du CGRP sur nos tissus n'est pas augmentée par la présence de divers inhibiteurs enzymatiques reconnus pour potentier l'action in vitro de plusieurs autres peptides. D'autres travaux dans lesquels le CGRP et la BK ont été incubés in vitro en présence de tissus ont révélé que, comparativement à la BK, le CGRP n'est que très peu dégradé. Ces résultats suggèrent qu'à court terme, le CGRP ne serait pas spécifiquement hydrolysé par des enzymes reconnues pour hydrolyser rapidement d'autres peptides et que son taux d'hydrolyse serait relativement lent Le CGRP serait donc un peptide particulièrement stable. Ce qui expliquerait pourquoi le CGRP se distingue de tous les autres peptides par sa très longue durée d'action.