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dc.contributor.advisorD'Orléans-Juste, Pedro
dc.contributor.authorGratton, Jean-Philippe
dc.date.accessioned2018-07-20T16:18:47Z
dc.date.available2018-07-20T16:18:47Z
dc.date.created1995
dc.date.issued1995
dc.identifier.isbn0612094731
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/12945
dc.description.abstractCette étude présente la caractérisation des enzymes de conversion des endothélines (ECE) responsables des effets hémodynamiques et bronchoconstricteurs des trois précurseurs des endothélines, les big-endothélines-1, 2 et 3, chez le rat et le cobaye in vivo. La présente étude nous a permis aussi de caractériser les récepteurs des endothélines impliqués dans la libération de thromboxane A2 à partir du poumon isolé. Cet eicosanoïde est responsable des propriétés bronchoconstrictrices de l'ET-1 lorsque cette dernière est administrée par voie intraveineuse chez le cobaye. Chez le rat traité à la kétamine/xylazine, cette dernière étant un anesthésique qui augmente la sensibilité de l'animal à divers agents vasoactifs, nous avons démontré que les big-endothélines-1 et 2 (1-37 et 1-38) sont de puissants agents hypertenseurs. La bigendothéline-3 agit comme un agoniste partiel lorsque comparée aux deux autres bigendothélines et à son métabolite actif rendothéline-3. Chez le cobaye, les bigendothélines-1 et 2 sont aussi converties en leur métabolite actif respectif et produisent un effet presseur marqué. La big-endothéline-3 demeure inactive dans ce modèle. Chez le cobaye, l'administration intraveineuse des endothélines-1, 2 et 3 provoquent une bronchoconstriction dépendante de l'induction de la libération de thromboxane A2. La big-endothéline-1 induit aussi une augmentation de la résistance pulmonaire; par contre les big-endothélines-2 et 3 sont inactives comme agents bronchoconstricteurs et comme agents libérateurs des eicosanoïdes du poumon isolé perfusé de cobaye. Cette différence entre les actions pulmonaires et hémodynamiques de la big-endothéline-2 nous permet de suggérer que deux enzymes distinctes sont impliquées dans la conversion de ces peptides in vivo. Une ECE située au niveau de la circulation systémique responsable des effets presseurs des big-endothélines-1 et 2 et qui ne possède qu'une faible affinité pour la bigendothéline-3. Une autre ECE serait située dans la circulation pulmonaire et serait responsable des effets bronchoconstricteurs des big-endothélines. Cette enzyme est spécifique pour la big-endothéline-1 et ne reconnaît pas les big-endothélines-2 et 3. Dans la deuxième partie de cette étude, nous avons démontré, avec l'aide d'agonistes et d'antagonistes sélectifs pour chacun des récepteurs des endothélines, que la libération de thromboxane A2 induite par l'endothéline-l se fait via l'activation des récepteurs ETB. L'antagoniste ETB, le BQ-788 a réduit de façon significative la libération de thromboxane A2 induite par l'endothéline-l et par l'IRL 1620, l'agoniste sélectif des récepteurs ETB. L'antagoniste ETA, le BQ-123, n'a que très peu affecté la libération de thromboxane A2 induite par l'endothéline-l confirmant ainsi l'implication des récepteurs ETB dans les effets bronchoconstricteurs des endothélines chez cet animal. Cette étude présente la première évidence fonctionnelle de la présence de deux ECE distinctes (ECE-1 et ECE-2). De plus, l'implication des récepteurs de type ETB dans la bronchoconstriction chez le cobaye nous permet de conclure que les différents profils bronchoconstricteurs des trois big-endothélines dépend uniquement de l'affinité de l'ECE pour celles-ci et non de l'affinité du récepteur pour les trois différents métabolites étant donné que sur les récepteurs de type ETB les trois endothélines sont équipotentes.
dc.language.isofre
dc.publisherUniversité de Sherbrooke
dc.rights© Jean-Philippe Gratton
dc.titlePharmacologie cardiovasculaire des enzymes de conversion de l'endothéline systémique et pulmonaire chez le rat et le cobaye
dc.typeMémoire
tme.degree.disciplinePharmacologie
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santé
tme.degree.levelMaîtrise
tme.degree.nameM. Sc.


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