Synthèse d’agonistes sélectifs du récepteur opioïde delta. Évaluation de leur profils pharmacologiques pour le traitement de la douleur

Abstract

La douleur est un phénomène touchant tout en chacun, et son traitement relève une importance sociétale considérable. La plupart des traitements existants sont associés à de nombreux effets secondaires nocifs. Ainsi, cet ouvrage relate le développement, la synthèse et l’évaluation biologique de nouveaux composés peptidiques et peptidomimétiques visant sélectivement le récepteur opioïdergique Delta pour le traitement de la douleur chronique. Les ligands opioïdes endogènes, dont ces composés sont dérivés, bien qu’efficaces, possèdent de mauvais profils pharmacocinétiques. Afin de remédier à ce problème, plusieurs modifications ont été effectuées sur le squelette de la Leu-enképhaline. Ce travail est issu d’une collaboration entre le laboratoire du professeur Yves Dory pour la partie chimie et le laboratoire du professeur Louis Gendron pour la patie pharmacologie. Outre l’amélioration des propriétés pharmacocinétiques, l’amélioration de la sélectivité pour le récepteur DOPr et la compréhension des mécanismes régissant la reconnaissance moléculaire des ligands DOPr ont été des objectifs explorés lors de cette recherche.

Dans un premier temps, une introduction générale portant sur la douleur, les mécanismes la régissant, son traitement en clinique, les récepteurs opioïdes, et les pistes de recherches à l’étude, est présentée.

Le premier chapitre porte sur le remplacement des fonctions à chaque extrémité de la chaîne principale de la Leu-enképhaline par des fonctions isostères, et l’influence de celles-ci sur les propriétés biologiques.

Le deuxième chapitre s’attache à l’influence de l’introduction de substituants sur le cycle aromatique du résidu Phe4 de la Leu-enképhaline.

Le troisième chapitre s’intéresse au remplacement du pont disulfure de peptides cycliques dérivés de la Leu-Enképhaline, sélectifs au récepteur DOPr, par un pont triazole.

Finalement, le chapitre 4 explore de nouvelles modifications en position 2 et décrit le développement de radiotraceurs peptidiques pour l’étude des mécanismes de la douleur associés à la Leu-enképhaline.