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Other titre : Regulation of intestinal antimicrobial response in health and aging : new roles of bile acids

dc.contributor.advisorMenendez, Alfredo
dc.contributor.authorTremblay, Sarahfr
dc.date.accessioned2018-05-02T20:38:45Z
dc.date.available2018-05-02T20:38:45Z
dc.date.created2017fr
dc.date.issued2018-05-02
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/12161
dc.description.abstractLa production des protéines et peptides antimicrobiens (AMPP) est un élément très important dans la réponse antimicrobienne intestinale. Les sels biliaires possèdent un métabolisme qui peut être perturbé lors de pathologies telles que les maladies inflammatoires chroniques, les infections bactériennes, l’obésité et le vieillissement. Notre étude tend à démontrer que les sels biliaires jouent un rôle dans la régulation de l’expression des AMPP et de la défense antimicrobienne en état d’inflammation, telles que les infections bactériennes et le vieillissement. Le premier objectif était de démontrer l’effet de l’acide chénodésoxycolique (CDCA) sur les majeurs AMPP produits au niveau de l’iléon, ainsi que son effet sur d’autres facettes de la réponse antimicrobienne intestinale. Grâce à une diète supplémentée à 0,1% CDCA, donnée chez le modèle murin, nous avons démontré que CDCA augmente l’expression de RegIIIɣ, RegIIIβ et des α-défensines. Il agit sur des populations de cellules immunitaires et sur les cellules caliciformes en augmentant leur nombre ainsi que l’expression relative de Muc2. CDCA agit en limitant la transmission systémique de S.typhimurium vers les organes cibles et permet une élimination plus rapide d’une infection entérique à C.rodentium. Ces effets semblent indépendants de l’activation de STAT3 et de l’activation des récepteurs des sels biliaires (FXR, PXR, TGR5, VDR). Le deuxième objectif de cette étude était de caractériser la réponse antimicrobienne intestinale dans le vieillissement et de vérifier si CDCA jouait toujours un rôle sur l’expression des AMPP. Grâce à un modèle de souris âgées de 104 semaines, nous montrons que l’expression des AMPP est altérée : une baisse de l’expression de l’α-défensine 20 et du lysozyme est observée, tandis qu’une hausse de l’expression des protéines Reg3 se produit. Une destruction des villosités et des changements de la microflore intestinale sont aussi observés dans le vieillissement grâce au séquençage de la région V4 du gène 16S. Une disparition de l’ordre des Clostridiales est observée. Nous pouvons voir une dysplasie des cellules caliciformes et un grand nombre de cellules intermédiaires. Nous obtenons toujours un effet de CDCA sur l’expression des AMPP chez les souris âgées. En conclusion, nous démontrons pour la première fois un nouveau rôle des sels biliaires dans la régulation des AMPP et un nouveau profil antibactérien chez les souris vieillissantes.fr
dc.description.abstractAbstract : Intestinal antimicrobial response plays a critical role in gut homeostasis and in defense against pathogenic infections. One of their major mechanisms is the synthesis and secretion of antimicrobial peptides and proteins (AMPP). Bile acids metabolism is shown to be disrupted in many pathologies such as inflammatory bowel diseases, bacterial infections, obesity and aging. The first objective of this study is designed to determine wether bile acids are implicated in the regulation of intestinal AMPP expression using a 0,1% CDCA supplemented diet. We demontrate that CDCA increased the base-line synthesis of intestinal AMPP in vivo; it also had an effect on the mucosal immune cell populations and on goblet cell fonction, by affecting the number of cells and the relative expression of Muc2. Mice fed with CDCA showed a limited spread of systemic S. typhimurium and promoted a significantly faster clearance of C. rodentium. This effects of CDCA do not seem to be dependent on the activation of STAT3 or activation of the bile acid receptors (TGR5, FXR, PXR, VDR). The second objective was to caracterize the antimicrobial response and the antimicrobial profile in aging using 104 weeks old mice. We observed degeneration of the villi architecture in the ileum of most aged animals suggesting defects on the integrity of the epithelial barrier. No detectable immune cell infiltration was observed. Increased numbers of intermediate cells were found in the ileal crypts and along the villi, suggesting inefficient terminal differentiation of the secretory cell lineage in the aged ileum. AMPP expression is also altered in aged animals. We also observed goblet cell hyperplasia but no differences in Muc2 transcript level. Electron microscopy confirmed cellular degeneration of the villi and the presence of atypical secretion granules in the Paneth cells of aged mice. Moreover, sequencing of V4 region of 16s gene, we documented differences in the composition of the intestinal microbiota. Aged mice lost the presence of Clostridiales. We also demonstrated that the CDCA-mediated mechanism for induction of the intestinal AMPP is still functional in the aged ileum. In conclusion we demonstrated for the first time a new role for bile acid in the regulation of intestinal antibacterial peptide synthesis. We also showed that significant morphological and transcriptional changes accompany the aging of the terminal ileum and we described for the first time the AMPP expression profile in aged mice.fr
dc.language.isofrefr
dc.language.isoengfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Sarah Tremblayfr
dc.subjectCDCAfr
dc.subjectAMPPfr
dc.subjectDéfense antimicrobiennefr
dc.subjectS. typhimuriumfr
dc.subjectC. rodentiumfr
dc.subjectVieillissementfr
dc.subjectAntimicrobial defensefr
dc.subjectAgingfr
dc.titleÉtude de la réponse antimicrobienne intestinale dans un état sain et dans le vieillissement : nouveaux rôles des sels biliairesfr
dc.title.alternativeRegulation of intestinal antimicrobial response in health and aging : new roles of bile acidsfr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplineMicrobiologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


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