Recherche de composés pouvant interagir avec l'un des sites de reconnaissance de l'inositol 1,4,5-trisphosphate

Abstract

L'inositol 1,4,5-trisphosphate (InsP3) est un second messager produit de l'hydrolyse du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate par une phospholipase C en réponse à un stimulus hormonal. L'InsP3 diffuse dans le cytosol, se lie à un récepteur-canal spécifique situé dans les membranes du réticulum endoplasmique et amène une libération de calcium (Ca2+). L'InsP3 est rapidement métabolisé en différents inositol phosphates par deux enzymes: l'InsP3 phosphatase et l'InsP3 kinase. Certaines pathologies et certains désordres physiologiques ont été reliés à l'activité du récepteur à l'InsP3 et à des perturbations dans le métabolisme de l'InsP3. L'atrophie olivopontocérébelleuse, la maladie d'Alzheimer, la manie aiguë, l'ischémie focale cérébrale, le syndrome oncocérébrorénal de Lowe et l'hypertension ont été reliés à ce système. Les analogues et les composés chimiques qui pourront bloquer ou interférer dans le cycle des phosphoinositides ou sur le récepteur à l'InsP3 trouveront peut-être un potentiel thérapeutique dans le traitement de ces maladies. Dans ce travail nous avons synthétisé des molécules organiques dipeptidiques qui conservent l'environnement électronique et chimique de l'InsP3, et nous avons modifié la distance des groupements fonctionnels, augmentant ainsi les chances d'intéractions avec l'un des trois sites de reconnaissance de l'InsP3. Toutes ces molécules (dipeptides) sont composées principalement de trois différents acides aminés soit, l'acide aspartique et l'acide glutamique qui ont été choisis pour leur groupement latéral anionique pouvant mimer le rôle des phosphates de l'InsP3 et la phénylalanine pour ses intéractions hydrophobes et aromatiques. Parmi ces dipeptides, quelques uns ont une forme cyclique (rigide) qui conserve la structure du cyclohexane de l'InsP3, tandis que les autres sont linéaires (flexibles) et possèdent différents groupements sur leur partie carboxy-terminale soit, propylamide, benzylamide et carboxylique. Les composés peptidiques de mêmes que quelques produits commerciaux comme l'acide poly L-glutamique, l'acide poly L-aspartique et le pentosan polysulfonate ont été testés sur les trois sites de reconnaissance de l'InsP3. Le pentosan polysulfonate bloque la liaison de l'InsP3 sur son récepteur, inhibe complètement l'activité de la 3-kinase et inhibe partiellement l'activité de la 5-phosphatase. Les acides polyaspartique et polyglutamique bloquent aussi la liaison de l'InsP3 à son récepteur tandis que les dipeptides n'ont montré aucun effet sur l'un ou l'autre des sites de reconnaissance de l'InsP3.