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dc.contributor.advisor[non identifié]
dc.contributor.authorBossé, Roger
dc.date.accessioned2018-04-06T20:00:35Z
dc.date.available2018-04-06T20:00:35Z
dc.date.created1989
dc.date.issued1989
dc.identifier.isbn0315612940
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/12039
dc.description.abstractLa majeure partie de cet ouvrage est consacrée à une étude de structure-activité de la position 8 de l'angiotensine II (AII). Le paramètre principal de cette étude est l'affinité relative (ARL) mesurée à l'aide d'essais de liaison sur membranes de cortex surrénalien de boeuf. Le [Sar1, Val5]AII et le [Sar1,3'-125I-Tyr4, Val5, D-Phe8]AII sont les analogues de l'AII utilisés respectivement comme référence et traceur. Le premier groupe d'analogues de l'AII étudiés sont ceux où le noyau aromatique du résidu Phe8 a été substitué par différents groupements. Les composés les plus intéressants de ce groupe sont ceux pentasubstitués par des groupes ou atomes plutôt hydrophobes (CH3, Br et F). Ces composés gardent dans l'ensemble une bonne ARL (de 25 à 62%). Ce sont des composés de choix pour la conception d'analogues (antagonistes) à longue durée d'action. En effet, des études antécédentes ont prouvé que la durée d'action de l'antagoniste [Sar1, Val5, Br5-Phe8]AII pouvait s'étendre sur plus de 3 heures (Holck et coll., 1989). Il est possible de constater l'influence de l'hydrophobicité des substituants sur l'affinité de l'AII. L'affinité semble, jusqu'à un certain point, être proportionnelle à l'hydrophobicité des substituants. Le second groupe comporte des analogues où le résidu Phe8 est substitué par différents acides aminés, naturels ou synthétiques. L'étude de ce groupe permet de constater l'aspect favorable de la présence d'un substituant plan, plutôt hydrophobe et jusqu'à un certain point aromatique. L'augmentation par un facteur 2 de la largeur et de la longueur du noyau aromatique du résidu en position 8 est relativement bien accepté par le récepteur. L'addition d'un carbone supplémentaire entre le C8 et le cycle benzenique du résidu Phe8, ce qui accroît conséquemment le degré de liberté de la chaîne latérale de cet acide aminé, a provoqué une forte diminution de I'ARL (?6%). Le dernier groupe d'analogues étudié est celui où des substitutions furent pratiqués sur divers résidus de l'AII. La substitution du résidu Pro7 par Aib a généré des analogues à très faible ARL (inférieure à 1%). Un changement d'orientation du résidu en position 8 semble en être la cause. L'aspect essentiel de la présence du résidu en position 8 est prouvée par l'obtention d'une affinité pratiquement nulle (pKd?4.5) avec l'heptapeptide 1-7 dérivé de l'AII. Enfin il est possible de constater que 35 des 36 modifications du résidu Phe8 ont suscité une baisse de I'ARL. Pour un même substituant en position 8, l'énantiomère L- génère un analogue dont I'ARL est environ dix fois inférieure à un autre analogue comportant l'énantiomère D-. L'analyse de la liaison de l'AII par étude de Scatchard a démontré que l'AII se liait à une quantité de récepteurs de l'ordre de 0.67 pmol par mg de protéine de préparation membranaire de cortex surrénalien de boeuf. L'hypothèse de Blalock au sujet des peptides complémentaires a été vérifée en ce qui concerne l'AII. L'évaluation de l'atténuation de la liaison de l'AII à son récepteur par le peptide complémentaire de l'AII a démontré que ce composé n'avait, en fait, aucune affinité pour l'AII. L'évaluation de l'activité biologique par mesure de contraction de l'aorte de lapin fut entreprise pour dix analogues. Dans l'ensemble, les résultats obtenus corroborent les observations faites lors des essais de liaisons; que ce soit relativement à l'ordre puissance des agonistes (via leur pD2) où à l'affinité relative des antagonistes (via leur pA2). La seconde partie de cet ouvrage concerne la mise-au-point d'une nouvelle technique d'iodation de peptides. La réaction de Gatterman/Sandmeyer permet effectivement d'introduire un atome de 125I sur un dérivé diazophénylalanyl. Le marquage de trois composés soient les Phe, [Sar1, Val5, Phe8]AII et [Phe4, Leu5]Enk a été réussi avec des rendements allant de 45 à 80%.
dc.language.isofre
dc.publisherUniversité de Sherbrooke
dc.rights© Roger Bossé
dc.titleÉtude de structure-activité sur la position 8 de l'angiotensine II : Les principes d'antagonisme et de longue durée d'action
dc.typeMémoire
tme.degree.disciplinePharmacologie
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santé
tme.degree.levelMaîtrise
tme.degree.nameM. Sc.


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