Propriétés antibactériennes de ligands du riborégulateur guanine chez Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM)

Abstract

Staphylococcus aureus est une bactérie pathogène d’importance pouvant causer une multitude d’infections allant d’infections cutanées à des infections systémiques mortelles. Ce pathogène infecte l’homme ainsi que les animaux comme les porcs, bovins, volailles, etc. Chez les animaux, cette bactérie cause, entre autres, la mammite bovine. Il existe des souches de S. aureus qui sont résistantes à la méthicilline (SARM). Le nombre d’infections reliées aux SARMs est en constante évolution, car en plus de leur forte présence dans les hôpitaux, ces bactéries sont aussi présentes dans la communauté et auprès des animaux d’élevage. En plus de la résistance à la classe antibiotique des ß-lactamines, dont la méthicilline fait partie, plusieurs souches de SARMs sont résistantes à d’autres classes d’antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, aminoglycosides). De plus, plusieurs souches de S. aureus produisent des biofilms, soit des structures qui protègent les bactéries contre plusieurs facteurs de leur environnement. La plupart des antibiotiques sont moins efficaces pour tuer les bactéries se retrouvant dans cette structure. L’inefficacité de la plupart des antibiotiques existants envers ce pathogène demande la recherche de nouvelles classes d’antibiotiques ayant de nouvelles cibles thérapeutiques ce qui permettrait de cibler ce pathogène et de l’éliminer. De récentes recherches ont permis de découvrir une nouvelle classe d’antibiotiques, soit des pyrimidines modifiées, qui sont des ligands spécifiques du riborégulateur guanine, compris dans la classe des riborégulateurs purines. Ces molécules antibiotiques ont une cible très spécifique : elles sont efficaces lorsque le riborégulateur guanine contrôle spécifiquement la transcription du gène guaA, qui code pour la GMP synthétase. La position activée du riborégulateur résulte en la pleine transcription du gène guaA et subséquemment en la synthèse du GMP. Lorsqu’il y a un excès de guanine intracellulaire, ce ligand se lie spécifiquement à l’aptamère en 5’ du riborégulateur provoquant ainsi la formation d’une tige de terminaison qui empêche la transcription de guaA. En fait, chez S. aureus, le riborégulateur guanine contrôle tout l’opéron xpt-pbuX-guaB-guaA. Il a été démontré que la molécule 2,5,6-triaminopyrimidine-4-un (PC1), une pyrimidine modifiée, favorise la conformation terminatrice du riborégulateur guanine et ainsi, l’arrêt artificiel de la transcription de guaA. Par contre, cette molécule n’est pas encore parfaite. Il y a dimérisation en un composé inactif en présence d’oxygène. La suite des efforts de recherche a consisté à produire et identifier de nouvelles molécules de type pyrimidine dérivées de PC1 ou autres analogues de guanine et qui agissent comme antibiotiques en liant le riborégulateur guanine retrouvé chez les staphylocoques. En particulier, nous avons démontré l’efficacité in vitro et in vivo de la molécule GRL-206 contre les infections causées par les SARMs et les souches bovines de S. aureus. En parallèle, l’efficacité de GRL-206 a aussi été testée contre Staphylococcus epidermidis, un staphylocoque à coagulase négative (SCN) produisant des biofilms.