Le corépresseur nucléaire NCOR1 est un régulateur important de la survie et de la sénescence des cellules cancéreuses colorectales humaines

Abstract

Le corépresseur nucléaire NCOR1 est un répresseur transcriptionnel qui régule l’expression génique en s’associant à des récepteurs nucléaires ou à des facteurs de transcription comme AP-1 et NF-B. Ce projet de recherche visait à déterminer comment NCOR1 régule la prolifération et la réponse inflammatoire dans les cellules épithéliales intestinales (CEIs). Nous avons utilisé deux modèles murins de délétion du gène Ncor1 (Ncor1ID et Ncor1Exon11) ainsi que la Cre-recombinase sous le contrôle du promoteur du gène Vil1 (12.4KbVilCre) afin d’invalider le gène Ncor1 au niveau des CEIs (Ncor1IDΔCEI et Ncor1Exon11ΔCEI). Nous avons induit une réponse inflammatoire dans les CEIs en utilisant de l’IL-1 et du LPS. Nous avons observé que l’expression de NCOR1 est augmentée dans les CEIs lors de la réponse inflammatoire. Nous avons également traité les souris invalidées pour le gène Ncor1 avec du DSS afin d’induire une colite chimique expérimentale. Nous avons observé que les animaux Ncor1IDΔCEI et Ncor1Exon11ΔCEI sont plus susceptibles que les témoins. Nous avons analysé l’expression génique chez les animaux Ncor1IDΔCEI et Ncor1Exon11ΔCEI. L’analyse des gènes modulés dans les animaux Ncor1IDΔCEI a révélé que l’expression de la Retnlb est augmentée chez ces animaux, ce qui suggère un dérèglement dans la microflore. Dans les animaux Ncor1Exon11ΔCEI, nous avons noté que l’expression du gène Ido1, un puissant immunosuppresseur, est augmentée et permettrait possiblement à ces animaux de se maintenir dans un état homéostatique en absence de stress. Lorsque nous avons diminué l’expression de NCOR1 dans les CEIs à l’aide de shARN (shNCOR1_655), nous avons observé que celles-ci arrêtent de proliférer et sont sénescentes. De plus, nous avons remarqué une induction de molécules inflammatoires associées au SASP dans ces cellules. Nous avons analysé le transcriptome des cellules shNCOR1_655. Nous avons identifié le facteur de pluripotence SOX2 comme étant induits lorsque l’expression de NCOR1 est diminuée. Finalement, nous avons utilisé la technologie SILAC et la spectrométrie de masse afin de déterminer la composition du complexe de répression de NCOR1 dans les CEIs. Nous avons identifié de nouveaux partenaires d’interaction potentiels de NCOR1.